國際著名期刊《Nature》刊發(fā)我校合作研究論文

發(fā)表時間：2016-06-28

6月8日,，英國《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了我校作為參與完成單位的“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin
family”的科研論文，這是我校首篇參與的《Nature》論文,。此項研究由中科院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）,、國家科技部“973”項目,、國家自然科學基金委員會以及美國“霍華德?休斯醫(yī)學研究所青年科學家獎”所資助,，中國科學院生物物理所、北京生命科學研究所和佛山科學技術(shù)學院作為共同署名單位,，王大成院士課題組的副研究員丁璟珒?yōu)楸疚牡牡谝蛔髡?，王大成院士和邵峰院士為本文共同通訊作者?span>

  “細胞焦亡”（又稱炎性壞死）是近年來發(fā)現(xiàn)并證實的一種新的程序性細胞死亡方式，是機體重要的天然免疫反應,，其的形態(tài)學特征,、發(fā)生及調(diào)控機制等均不同于凋亡、壞死等其他細胞死亡方式,。過度的細胞焦亡會誘發(fā)包括敗血癥在內(nèi)的多種炎癥和免疫性疾病,。傳統(tǒng)認為，細胞焦亡依賴于半胱天冬酶(Caspase)并伴有大量促炎癥因子的釋放,，但對于炎性caspase如何誘導細胞焦亡的機理完全不清楚,。在去年的一項突破性進展中，邵峰院士課題組找到了一個所有炎性caspase的共同底物蛋白GSDMD,，（Shi et al., Nature 2015）,，而關(guān)于GSDMD如何引發(fā)細胞焦亡及gasdermin家族蛋白在細胞焦亡中的分子機制則仍懸而未決。

 在這項最新的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導細胞焦亡的功能,。GSDMD、GSDMA和GSDMA3三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核和原核細胞膜上特有的磷脂成分,。真核細胞焦亡過程中,，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會從細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細胞膜上，隨后伴隨細胞腫脹和胞吐現(xiàn)象,。而該結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細胞內(nèi)部破壞細胞膜,，它不僅能高效特異地破壞含有膜磷脂的脂質(zhì)體，而且在結(jié)合脂質(zhì)體或是轉(zhuǎn)位上膜后將會發(fā)生高度聚合,；除了能在細胞膜上形成很多蜂窩狀的的孔道,，還與C端結(jié)構(gòu)域之間存在相互抑制作用。此研究深入解析了GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)和生物功能,，首次證實gasdermin 家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域具有在膜上打孔進而破壞細胞膜的功能,，證明GSDMD是炎性caspase誘導細胞焦亡的直接‘殺手’，揭示了GSDMD蛋白及其它gasdermin家族蛋白介導“細胞焦亡”和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機理,。

細胞焦亡廣泛參與感染性疾病,、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展，對細胞焦亡的深入研究有助于認識其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用,，為臨床防治提供新思路,。此項研究不僅清晰闡明了炎性caspase通過GSDMD誘導細胞焦亡的分子基礎(chǔ)，也將細胞焦亡的概念重新定義為由gasdermin介導的細胞程序性壞死,；不僅為自身炎癥性疾病的創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了新的靶點,，也為后續(xù)研究其它gasdermin蛋白在程序性細胞壞死和天然免疫中可能的生理功能奠定了堅實的理論基礎(chǔ),，具有深刻的理論意義和極大的應用前景。

文章鏈接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18590.html

（中科協(xié)同創(chuàng)新研究院,、王大成課題組,、人力資源處、口腔醫(yī)學院）