國(guó)際著名期刊《Nature》刊發(fā)我校合作研究論文

發(fā)表時(shí)間：2016-06-28

6月8日，英國(guó)《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表了我校作為參與完成單位的“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin
family”的科研論文，這是我校首篇參與的《Nature》論文。此項(xiàng)研究由中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、國(guó)家科技部“973”項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)以及美國(guó)“霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所青年科學(xué)家獎(jiǎng)”所資助，中國(guó)科學(xué)院生物物理所、北京生命科學(xué)研究所和佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院作為共同署名單位，王大成院士課題組的副研究員丁璟珒?yōu)楸疚牡牡谝蛔髡撸醮蟪稍菏亢蜕鄯逶菏繛楸疚墓餐ㄓ嵶髡摺?span>

  “細(xì)胞焦亡”（又稱炎性壞死）是近年來發(fā)現(xiàn)并證實(shí)的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，是機(jī)體重要的天然免疫反應(yīng)，其的形態(tài)學(xué)特征、發(fā)生及調(diào)控機(jī)制等均不同于凋亡、壞死等其他細(xì)胞死亡方式。過度的細(xì)胞焦亡會(huì)誘發(fā)包括敗血癥在內(nèi)的多種炎癥和免疫性疾病。傳統(tǒng)認(rèn)為，細(xì)胞焦亡依賴于半胱天冬酶(Caspase)并伴有大量促炎癥因子的釋放，但對(duì)于炎性caspase如何誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的機(jī)理完全不清楚。在去年的一項(xiàng)突破性進(jìn)展中，邵峰院士課題組找到了一個(gè)所有炎性caspase的共同底物蛋白GSDMD，（Shi et al., Nature 2015），而關(guān)于GSDMD如何引發(fā)細(xì)胞焦亡及gasdermin家族蛋白在細(xì)胞焦亡中的分子機(jī)制則仍懸而未決。

 在這項(xiàng)最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)幾乎所有的gasdermin家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域都具有誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能。GSDMD、GSDMA和GSDMA3三種gasdermin蛋白的N端結(jié)構(gòu)域均能夠特異地結(jié)合真核和原核細(xì)胞膜上特有的磷脂成分。真核細(xì)胞焦亡過程中，活化的gasdermin N端結(jié)構(gòu)域會(huì)從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，隨后伴隨細(xì)胞腫脹和胞吐現(xiàn)象。而該結(jié)構(gòu)域重組蛋白只能從真核細(xì)胞內(nèi)部破壞細(xì)胞膜，它不僅能高效特異地破壞含有膜磷脂的脂質(zhì)體，而且在結(jié)合脂質(zhì)體或是轉(zhuǎn)位上膜后將會(huì)發(fā)生高度聚合；除了能在細(xì)胞膜上形成很多蜂窩狀的的孔道，還與C端結(jié)構(gòu)域之間存在相互抑制作用。此研究深入解析了GSDMD蛋白家族重要成員的三維結(jié)構(gòu)和生物功能，首次證實(shí)gasdermin 家族蛋白的N端結(jié)構(gòu)域具有在膜上打孔進(jìn)而破壞細(xì)胞膜的功能，證明GSDMD是炎性caspase誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的直接‘殺手’，揭示了GSDMD蛋白及其它gasdermin家族蛋白介導(dǎo)“細(xì)胞焦亡”和在天然免疫中發(fā)揮功能的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)理。

細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展，對(duì)細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識(shí)其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用，為臨床防治提供新思路。此項(xiàng)研究不僅清晰闡明了炎性caspase通過GSDMD誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的分子基礎(chǔ)，也將細(xì)胞焦亡的概念重新定義為由gasdermin介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死；不僅為自身炎癥性疾病的創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，也為后續(xù)研究其它gasdermin蛋白在程序性細(xì)胞壞死和天然免疫中可能的生理功能奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，具有深刻的理論意義和極大的應(yīng)用前景。

文章鏈接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18590.html

（中科協(xié)同創(chuàng)新研究院、王大成課題組、人力資源處、口腔醫(yī)學(xué)院）